Functie in het lichaam
De ontwikkeling van de geslachtsklieren verloopt de eerste zes weken gelijk, er is dus uitwendig nog geen verschil tussen een mannelijk en een vrouwelijk embryo te zien. De in- en uitwendige geslachtsorganen zijn nog hetzelfde. In de onderbuik zitten de voorloper van de oergonaden en twee dubbelzijdige buizen, de Müllerse buis en de Wolffse buis. De oergonaden groeien uit tot testes óf eierstokken. De Müllerse buis groeit alleen bij het vrouwelijke embryo uit en de Wolffse buis alleen bij het mannelijke embryo. Bij mannelijke embyo's worden zeer grote hoeveelheden Anti-Müllers Hormoon (AMH) aangemaakt in week 6 waardoor de Müllerse buis niet doorontwikkelt. Ook na de geboorte is de AMH concentratie in serum bij jongens nog zeer hoog.
AMH wordt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd aangemaakt door kleine groeiende eiblaasjes (de follikels) in de eierstok (ovarium). In een bepaald groeistadium van de follikel vormt zich een kleine met vloeistof gevulde holte (antrum), we spreken dan van antrale follikels. Als deze follikels een grootte hebben van 2-7 mm dan neemt het aantal granulosa cellen in de follikels toe en procuderen zij veel AMH. Van alle aanwezige follikels met een afmeting van 8-12 mm wordt er één uitverkoren om uit te groeien tot een groot preovulatoir follikel, de rest wordt afgebroken. Dit proces van doorgroei en selectie van het dominante follikel wordt bepaald door de aanwezigheid van voldoende FSH, een hormoon dat gemaakt wordt in de hypofyse. Maar tegelijkertijd produceren de antrale follikels ook oestradiol, dit remt de FSH afgifte in de hypofyse. De follikel die in korte tijd de meeste FSH heeft opgenomen en het hardst is gegroeid heeft gewonnen. De eicel in dit follikel wordt verder uitgerijpt en komt vrij als het follikel open barst (eisprong of ovulatie). Dit laatste proces van selectie en uitrijping duurt 14 dagen (eerste deel van de menstruatie cyclus). Het moment van de eisprong wordt bepaald door een sterke toename van ander hypofysehormoon , namelijk LH.
Voortdurend worden er enkele rustende (primordiale) follikels aangezet tot groei. Als er voldoende (of teveel) AMH aanwezig is wordt deze aanzet tot groei juist afgeremd door AMH (negatieve feedback) en bij een daling in de AMH spiegel weer gestimuleert. Hoe meer antrale follikels er aanwezig zijn des te hoger is het AMH gehalte. Er is een zeer goede correlatie tussen het aantal groeiende follikels in de ovaria en het gehalte AMH in het bloed. Er moet een minimum aantal groeiende follikels van ongeveer 15 aanwezig zijn voor een goede kans op zwangerschap overeenkomend met een AMH waarde van minimaal 0,7 µg/l. Bij jonge vrouwen tussen 13 en 30 jaar is AMH het hoogst. Met toenemende leeftijd daalt het AMH gehalte geleidelijk tot een post-menopauzale waarde van nul.
Het mag duidelijk zijn dat een goede ovulatie erg afhankelijk is van de dynamiek van oestradiol, LH, FSH, en AMH. Het blijkt dat leefstijl en voeding kunnen bijdragen aan een optimale ovulatie cyclus.
Waarden in het bloed
Voorspelling van (vroegtijdige) menopauze
Gemiddeld komt een vrouw op 50 jarige leeftijd in de menopauze, met een spreiding van 10 jaar. We spreken van prematuur overieel falen (POF) als de menopauze voor de 40e jaar optreedt. Een zeer laag AMH (< 0,07 µg/l) betekent dat er geen of zeer weinig groeiende follikels aanwezig zijn en overeenkomstig met menopauze. De menopauze kan definitief worden vastgesteld als er gedurende een jaar na de laatste menstruatie geen volgende meer is geweest; het kan dus alleen achteraf worden vastgesteld. De AMH en FSH testen kunnen vooraf een aanwijzing geven of onregelmatige of uitblijvende cyclus het begin van de menopauze aankondigt. De combinatie van verlaagd AMH en verhoogd FSH is een vrij sterke voorspeller.
Tot de 30e levensjaar is de AMH het hoogst in bloed. Daarna daalt deze geleidelijk, voor de meeste vrouwen ongeveer 0,15 µg/l per jaar tot 45 jaar, en vervolgens gaat de daling iets minder snel. Er zijn berekeningsmodellen gemaakt waarmee we in staat zijn om een schatting te maken wanneer de menopauze gaat optreden. Bij vrouwen jonger dan 30 jaar en hoog/normale AMH waarden is deze voorspelling te onnauwkeurig; de nauwkeurigheid neemt toe met toenemende leeftijd en lager AMH waarden. Als bijvoorbeeld een vrouw op 25 jarige leeftijd een AMH waarde heeft van 1,5 µg/l is het niet verstandig nog 10 jaar te wachten om zwanger te worden. De kans is groot dat AMH dan onder de 0,7 µg/l komt en dat is een grenswaarde waarbij de kans op spontane zwangerschap fors afneemt.
De combinatie van AMH en FSH zijn dus bijzonder nuttig om een indicatie te krijgen van de follikel voorraad en schatting te doen wanneer de menopauze kan gaan optreden. Beide testen zijn ook nuttig wanneer er wordt getwijfeld over het uitstellen van een zwangerschap om POF vóór te zijn. Daarbij is het belangrijk om te realiseren dat een optimale AMH waarde wel een voorwaarde is, maar geen garantie geeft op zwangerschap. Vruchtbaarheid hangt van veel meer af dan alleen een goede voorraad aan groeiende follikels. AMH kan dus niet gebruikt worden als maat voor vruchtbaarheid en voor een kansberekening op zwangerschap. Vrouwen onder behandeling bij een fertiliteitskliniek hebben een gemiddelde AMH waarde die vergelijkbaar is met die van vruchtbare vrouwen van dezelfde leeftijd. Maar de gemiddelde leeftijd is wel relatief hoog.
AMH en FSH bij Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS)
Voor AMH geldt zeker niet de stelling 'hoe meer hoe beter'. Er zijn situaties waarbij er wel veel antrale follikels klaar liggen, maar dat de uitrijping van de eicel en de groei van de follikels niet goed verloopt. De follikels worden wel groter, maar rijpen niet op de juiste manier uit. Er kunnen dan ook cysteuse follikels ontstaan. Als deze follikels in grootte en aantal fors toenemen en er zijn specifieke klachten en syptomen zijn dan spreken we van het polycysteus ovararium syndroom (PCOS). Dit gaat gepaard met verhoogde AMH waarden, maar juist verminderde kans op zwangerschap. De kans op PCOS neemt toe als de AMH waarde groter is dan voor de leeftijd geldende bovengrens. Er zijn ook onderzoeken die aangeven dat een AMH waarde boven 5 ug/l al een verhoogde kans op PCOS (of in begin stadium daarvan) aangeeft. AMH mag niet als diagnostium gebruikt worden voor PCOS (daarvoor zijn de zgn. 'Rotterdam' criteria gemaakt), maar geeft wel een goede indicatie.
FSH is sterk cyclus afhankelijk en kan alleen goed worden geinterpreteerd als de bloedafname gebeurt op dag 2-5 na de eerste dag van de menstruatie (begin van een nieuwe cyclus), bij voorkeur op dag 3. Bij vrouwen die geen of een zeer onregelmatige menstruatie hebben is gelijktijdige AMH en FSH bepaling noodzakelijk voor een goede interpretatie. Op dag 3 van de cyclus is het oestradiol gehalte in het bloed stabiel laag, dit leidt tot een basale FSH waarde die ligt tussen 3 en 10 U/l.
Functionele hypothalame ammenoroe
Een andere reden van uitblijvende mentruatie langer dan 6 maanden (amenorroe) kan gelegen zijn in een negatieve energie balans al dan niet gecombineerd met actieve sportbeoefening en/of acute psychische stress factor. Hierbij wordt de hypothalamus dusdanig onderdrukt dat er geen of te wienig GnRH uitscheiding meer plaats vindt. Dit is nuttig voor het lichaam om energie te behouden voor vitale functies. Vandaar de term functionele hypothalame ammenoroe. Zowel FSH als LH afgifte zijn lager dan bij vrouwen met normale cyclus van vergelijkbare leeftijd. De AMH waarden in serum zijn echter niet verlaagd. Deze zijn normaal en in sommige gevallen zelfs verhoogd. Wanneer AMH bij deze vrouwen verhoogd is lijkt het sterk op PCOS (maar dan met verlaagde FSH waarde) en vaak ook met verhoogd aantal follikels. Er bestaat een iets groter risico dat ze later PCOS ontwikkelen. Als de stress triggers (negatieve energie balans, overmatige inspanning, psychische stress) worden verminderd normaliseert de menstruele cyclus weer.
Interpretatie
Het AMH gehalte in serum/plasma kent een vrij grote intraindividuele spreiding, afhankelijk van het aantal groeinde follikels (zie boven). De referentiewaarden worden door ons altijd leeftijd en geslacht afhankeljik gerapporteerd (dat geldt niet voor alle laboratoria). Voor een vrouw van 19 jaar is dat 0,8-8,0 µg/l en voor een vrouw van 40 jaar is dat 0,1 - 4,0 µg/l. Voor alle leeftijden hanteren we een optimale AMH waarde van 0,7 - 5,0 µg/l. Als AMH daalt onder 0,7 µg/l neemt de vruchtbaarheid af en als AMH onder 0,07 µg/l is gedaald spreken we van biologische menopauze.
We spreken van prematuur ovarieel falen bij menopauze voor het 40e levensjaar. Dit kan al 10 jaar daarvoor worden voorspeld aan de hand van voor de leeftijd te lage AMH spiegels, rekeninghoudend met een gemiddelde daling van 0,15 µg/l per jaar.
Bij vrouwen met oligo- of ammenoroe en AMH waarden hoger dan 5,0 µg/l (bij jonge vrouwen hoger dan 8,0 µg/l) en de FSH laag/normaal (3 - 8 U/l) neemt de kans op PCOS toe (zeker als deze ook boven de leeftijdsafhankelijk referentie grens komt) en de kans op zwangeschap neemt dan juist af.
Bij vrouwen met ammenoroe en voor de leeftijd normale AMH waarden, maar met verlaagde FSH waarden (< 3 U/l) is de kans groot op functionele hypothalame ammenoroe veroorzaakt door een langdurige negatieve energie balans al dan niet gecombineerd met excessief sporten en/of psychische stress.