Direct naar de inhoud

Nieuwsoverzicht

Jodium status

04 november 2019
De rol van jodium in een schema
De rol van jodium in een schema

Jodium is een zeer belangrijk micronutrient dat van nature weinig in onze voeding voorkomt. Vanwege gemiddeld lager gebruik van keukenzout en brood consumptie is jodium tekort weer actueel. Meer achtergrondinformatie over jodium vindt u hier.

Synoniemen

We spreken meestal over Jodium of Iodine (in het Engels ), maar in voedsel komt het veelal voor in geladen vorm en heet dan Jodide of Iodide (in het Engels).

Inleiding

Er is weinig of geen belangstelling...

Synoniemen

We spreken meestal over Jodium of Iodine (in het Engels ), maar in voedsel komt het veelal voor in geladen vorm en heet dan Jodide of Iodide (in het Engels).

Inleiding

Er is weinig of geen belangstelling voor jodium binnen de gezondheidszorg. In het algemeen wordt aangenomen dat we voldoende jodium binnenkrijgen, voornamelijk door gebruik van zout waar jodium aan toegevoegd is (JoZo). De overheid erkend wel het belang van jodium en noemt het bij de 10 belangrijkste micronutriënten waarop gelet wordt door RIVM en Gezondheidsraad zoals beschreven in het RIVM rapport van 2008 (1). Maar recent onderzoek laat zien dat een deel  van de bevolking te weinig jodium binnen krijgt. Reductie van de zoutinname, zoals momenteel internationaal wordt voorgesteld, kan ook leiden tot onvoldoende jodiuminname (2).
Al het jodium wat het lichaam nodig heeft moet uit de voeding komen. Voedsel van het land bevat van nature (in de meeste streken van de wereld) weinig tot zeer weinig jodium, omdat de grond weinig jodium bevat. De zee bevat kleine hoeveelheden jodium en sommige dieren en planten die in zee leven zijn in staat relatief grote hoeveelheden jodium op te nemen en te concentreren: algen, zeewier (kelp), kreeft, kabeljauw, garnaal, sardine, tonijn. Daarnaast zijn er geringe hoeveelheden jodium te vinden in zuivelproducten (melkproducten) en in ei; Ook de menselijke borstklier is in staat jodium te concentreren en in de melk uit te scheiden.

Jodium werd in 1811 aangetoond in zeewier door Bernard Courtois. David Marine toonde in een onderzoek tussen 1917 en 1922 aan, dat een dosering van 200 µg natrium jodide per dag gedurende 10 dagen met een interval van 6 maanden gedurende 2,5 jaar bij ruim 2000 Amerikaanse schoolmeisjes struma kan voorkomen (3). Dit was de basis voor toevoegen van 100mg jodium per kg tafelzout (JoZo).

Jodium is in het lichaam vooral belangrijk als bestanddeel van schildklierhormonen. Deze zijn nodig voor onder meer de groei en ontwikkeling van organen (waaronder de hersenen) voor de regulering van het eiwit, vet en koolhydraat metabolisme evenals de warmteregulatie van het lichaam. 

Lange tijd is de hoeveelheid schildklierhormoon (T4) en het schildklier stimulerend hormoon (TSH) in het bloed als maat gebruikt voor jodium tekort. Bij langdurig ernstig jodium tekort kan de schildklier niet meer voldoende jodium-bevattend thyroxine aanmaken: er is dan sprake van jodium-gebrek geïnduceerde hypothyreoidie. Dit komt in Nederland nagenoeg niet meer voor, nadat in 1942 door een overheidsbesluit gestart is met het verplicht toevoegen van jodium verrijkt zout aan brood, het broodzout. Sinds 2009 mogen bakkers geen broodzout meer gebruiken, maar moesten ze overgaan op bakkerszout, wat ongeveer 30 % minder jodium bevat. In bakkerijproducten wordt zout met max 65 mg/kg gebruikt, in andere industrieel bereide voedingsmiddelen zout met max 25 mg/kg (2)

Er zijn echter duidelijke aanwijzingen dat jodium meer functies heeft in het lichaam dan alleen voor de aanmaak van schildklierhormoon. Bij langdurig mild of matig jodium tekort treden er ook klachten en ziekten op, die niet gerelateerd zijn aan de schildklierfunctie. De jodium inname is niet voor iedereen voldoende. Dit vanwege het verlaagde gehalte jodium in bakkerszout, maar ook vanwege het verminderde gebruik van zout en gebruik van andere soorten zout (bijvoorbeeld zeezout) waar (nagenoeg) geen jodium is zit en vanwege lagere consumptie van brood. De WHO heeft criteria opgesteld voor een gezonde jodium status aan de hand van excretie van jodium in urine (4)
 
In de jaren na de introductie van jodium in het zout en toevoeging aan brood kwamen er publicaties van een toename van het aantal gevallen met (tijdelijke) thyrotoxicose direct na het starten van het jodium supplement in gebieden waar langdurig jodium tekort bestond en veel struma voorkwam (5). Dit heeft de idee van jodium intoxicatie helaas opnieuw gevoed.

Functie in het lichaam

Jodium en schildklierhormoon

In de schildklier vinden, voor de aanmaak van schildklierhormoon, de volgende processen plaats, zie figuur 1. Het start met de opname van jodide vanuit de bloedstroom via een jodium pomp (NIS) in de wanden van de folliculaire cellen. Dat jodide wordt via transport eiwitten zoals pendrin en anocamin-1 (ANO-1) doorgegeven aan het lumen van het follikel. 

In het endoplasmatisch reticulum van de folliculaire cellen wordt het eiwit thyreoglobuline aangemaakt, dat zal dienen als opslagplaats van jodium en fundament voor de bouw van schildklierhormoon. Om jodide te binden aan een organische stof (dit heet organificatie) is het nodig om het jodide met behulp van het enzym thyroperoxidase (TPO) te oxideren tot vrij jodide (I0). Hierbij is ook waterstofperoxyde (H2O2) nodig, geproduceerd door schildklier NADPH-Oxidase (NOX). Vrij jodide is zeer reactief en wordt gekoppeld aan tyrosyl groepen, afkomstig van het aminozuur tyrosine, gebonden aan het thyroglobuline.

De organificatie vindt plaats in het lumen (binnenruimte) van het schildklierfollikel. Conjugatie van twee tyrosyl groepen leidt tot de vorming van mono-, di-, tri- en tetrajoodthyronine. Deze moleculen bevatten respectievelijk 1, 2, 3 en 4 jodium atomen. Vervolgens wordt het “beladen” thyroglobuline weer opgenomen door de folliculaire cel, waarbinnen het tetrajoodthyronine (= thyroxine of T4) en trijoodthyronine (= T3) wordt vrijgemaakt door afbraak (proteolyse) van het thyroglobuline en tenslotte uitgescheiden in de bloedbaan.  Monojoodthyronine wordt aangeduid als MIT, dijoodthyronine als DIT, het aan thyroglobuline gebonden MIT en DIT vormt een opslag van jodium en een voorraad van voorlopers van schildklierhormonen, zodat die zonodig sneller aangemaakt kunnen worden.  Zie ook de hoofdstukken pathofysiologie en antioxidant werking.

De schildklier maakt ongeveer 90 % T4 en 10 % T3. Het grootste deel van T3 wordt in andere lichaamscellen (vooral lever) gemaakt vanuit T4. T3 is het belangrijkste biologisch actieve schildklierhormoon. Een overmaat aan T3 en T4 wordt omgezet in de inactieve vormen rT3 en T2 met behulp van selenium-bevattende enzymen, de dejodinases (DIO). T3 zorgt voor de regulatie van het energiemetabolisme en voor normale groei en ontwikkeling. Een tekort aan schildklierhormoon tijdens de zwangerschap zorgt voor ernstige ontwikkelingsstoornissen van de foetus. De hoeveelheid schildklierhormoon in het lichaam wordt dan ook strikt gereguleerd, waarbij het schildklier stimulerend hormoon (TSH) een belangrijke aansturende rol speelt. Langdurig ernstig tekort aan jodium zorgt voor een sterk vergrote schildklier, struma of krop genaamd.

Jodium als antioxidant

Jodium speelt ook een rol als antioxidant bij de regulatie van oxidatieve processen in het lichaam. Jodium is uit evolutionair oogpunt gezien een zeer lang bestaand en belangrijk antioxant-mechanisme (6,7). Juist in de organen in het lichaam waar de bovengenoemde NOXs actief zijn, hebben een actief transport mechanisme  voor jodium. Deze organen kenmerken zich door de aanwezigheid van secretoire epitheelcellen zoals in (endocriene) klieren en in beschermend epitheelweefsel: schildklier, ovarium, prostaat, speekselklieren, hypofyse, alvleesklier, testes, borstklier, bijnier en maag, darm en long. Het gaat hierbij om diverse transport eiwitten met hoge affiniteit voor jodium, chloride, bicarbonaat en andere anionen: CFTR, Pendrine en Anoctamine-1 (ANO1). Door regulatie van deze transporters kunnen er meer of minder mucine-eiwitten (in slijm, speeksel en andere secretievloeistoffen) met antimicrobiële werking worden uitgescheiden. Vooral het zeer recent ontdekte ANO1 (8) heeft hoge affiniteit en permeabiliteit voor jodium en speelt een zeer belangrijke rol in het luminale jodide transport in de schildklier (9), maar waarschijnlijk ook in andere weefsels met ANO1 activiteit. Het getransporteerde jodide (en mogelijk trijodide) in deze klieren en in de beschermende slijmlagen van maag, darm en longen kan de gevormde radicalen en H2O2 wegvangen als antioxidant. Hierbij wordt dan uiteraard geen thyroxine gevormd, zoals in de schilklier, maar gejodeerde proteïnen.
Recent is aangetoond dat ontstekingen in de darm (ziekte van Crohn) en in de longen bij virale infectie met RSV virus (respiratory syncytial virus) zeer hoge NOXs activiteit en H2O2 productie aantoonbaar is (10) . Bij 3-weken oude lammeren, geïnfecteerd met RSV virus, bleek de longschade sterk verminderd na toediening van natrium jodide (NaI). In de longen blijkt lactoperoxidase (LPO) samen te werken met DUOX door peroxide te laten reageren met jodide (indien voldoende aanwezig) onder vorming van hypojoodzuur: H2O2 + I-  <-->  HOI.  Van hypojoodzuur is bekend dat het zeer sterke antivirale, antibacteriële en antischimmel werking heeft. Er is aangetoond dat de combinatie van jodium (I2) opgelost in jodide (I-) oplossing in de vorm van bijvoorbeeld Lugol nog effectiever is (7). Lugol wordt al heel lang gebruikt als desinfecteer vloeistof. Daarnaast heeft I2 (moleculair jodium) mogelijk antiproliferatieve werking (remming ongewenste celgroei), speelt het een rol bij differentiatie van cellen (natuurlijke uitrijping tot de eindfunctie) en helpt het met de opname van jodide in diverse organen (7). Moleculair jodium en jodide opgelost in water in de vorm trijodide kan optreden zowel als oxidator of als reductor:
I2(aq) + I-  <-->  I3-
I3- + 2e-  <-->  3I-

Jodium en kanker

Zoals kort aangestipt in de inleiding, is ook de borstklier in staat jodium te concentreren ten behoeve van de zuigeling. Tekort aan jodium kan ook leiden tot hyperplasie van borstweefsel en fibrocysteuze mastopahtie (11). Er zijn aanwijzingen uit bevolkingsonderzoeken van Japanners versus Amerikanen dat een de hogere inname van jodium in Japan samenhangt met een lagere frequentie van borstkanker (12,13).

Recent is een interessante bevinding gedaan dat de jodium transporter ANO1 in zeer hoge mate tot expressie komt in schildklieradenoom, prostaathyperplasie en prostaatcarcinoom en longcarcinoom (14,15) en er in vitro tumor reductie optreedt als ANO1 geremd wordt (15). ANO1 bestaat uit een groep transporters met zeer hoge affiniteit voor jodium, waarvan een aantal isomeren ondermeer worden gereguleerd door de jodium concentratie in bloed (9,14). Mogelijk ligt hier een rol voor jodium als regulator van ANO1 in tumorweefsel en een sleutel in de preventie van enkele van deze vormen van kanker.

Andere Joodverbindingen

Jodium kan ingebouwd worden in eiwitten (vergelijkbaar met de inbouw van joodthyrosine in thyreoglobuline). De functie van deze eiwitten is nog niet geheel duidelijk.
Verder kan jodide ingebouwd worden in onverzadigde vetzuren (PUFA’s) vooral in de schildklier en in borstweefsel; zgn. jodolipiden. Hierbij ontstaan δ-iodolacton verbindingen van arachidonzuur (AA) en eicosapentaeenzuur (EPA), welke een zeer belangrijke rol spelen bij celgroei regulatie van schildklier- en borstweefsel en mogelijk ook andere weefsels. Opmerkelijk hierbij is dat de vorming van deze δ-iodolacton verbindingen met jodium niet via actief transport met NIS worden gemaakt (jodide transport), maar zeer waarschijnlijk via passief transport van moleculair jodium (J2). Uit in vitro experimenten bleek inderdaad dat niet jodide, maar jodium (in de vorm van Lugol) de belangrijkste precursor is voor de vorming van deze δ-iodolacton verbindingen (16).

Pathofysiologie

Voor de synthese van de schildklier hormonen wordt jodium uit het bloed opgenomen in de schildkliercellen door middel van een specifiek transporteiwit: Natrium-Iodide-Symporter (NIS). Deze transporter is in staat om bij lage jodium concentratie in het bloed de schildkliercel nog van jodium te voorzien. Alleen bij langdurig zeer lage jodium concentraties in het bloed (overeenkomend met urine jodium concentratie (UIC) van < 20 nmol/mmol, zie tabel 1) zal er een tekort aan schildklier hormoon T4 en T3 optreden; hypothyreoidie. De schildklier gaat dit compenseren door enzymen te induceren en schildklierweefsel te laten groeien, dit leidt tot krop of struma. Deze ernstige jodium tekort geïnduceerde hypothyreoidie leidt tot ernstige groeistoornis en ontwikkelingsstoornis (met laag IQ) bij kinderen; cretinisme. Dit komt in Nederland niet meer voor.

Bij langdurig mild/matig jodium tekort, overeenkomend met een UIC tussen 20 en 100 nmol/mmol, treedt er een compensatoir mechanisme op. De schildklier is in staat bij lage jodium concentratie de enzymen en transporters te activeren om toch nog voldoende schildklier hormoon te produceren met normale TSH en FT4 en FT3 waarden. Maar deze continue stimulering van de schildklier heeft wel een prijs: er is een verhoogd risico op het ontstaan van autonome productie van schildklierhormoon en verhoogd risico op hyperthyreoidie. In landen/regio’s waar mild en matig jodium tekort veel voorkomt is de prevalentie van hyperthyreoidie groter dan in landen met ruime jodium intake. Hierover is meer te lezen in een recent overzichtsartikel van Zimmerman (17). 

Bij de organificatie van jodium wordt gebruik gemaakt van agressieve hulpstoffen als waterstofperoxide (bevat zuurstof radicaal) geproduceerd door NOX of superoxide dismutase (SOD) en geoxideerd jodide (jodium radicaal). Een verstoring van dit evenwicht kan leiden tot overproductie van radicalen en H2O2 met als gevolg oxidatieve schade waaronder ontstekingen aan de schildklier en schade aan DNA met mogelijk kanker tot gevolg. Bij een chronisch matig jodium tekort zal er niet direct een tekort optreden van T3 en T4, maar wel een disbalans in deze radicalen en peroxides. Lage jodium intake verhoogd namelijk de SOD activiteit en de vorming van H2O2. Een teveel aan radicalen wordt normaliter opgeruimd door seleniumhoudende stoffen (Se-x) en seleniumbevattende glutathion peroxidases (18). Met andere woorden een tekort aan selenium is een risicofactor voor verdere schildklierschade. Voor een optimale nutriënten balans voor de schildklier is niet alleen voldoende jodium, maar ook voldoende selenium en zink en vele soorten antioxidanten nodig, bij voorkeur uit gezonde voeding. 

Bij een overmatige jodium intake, overeenkomend met UIC > 500 nmol/mmol kreat ontstaat er weer een verhoogd risico op autoimmuun thyreoiditis met hypothyreoidie tot gevolg. Dit wordt gezien in regio’s waar van nature veel jodium wordt genuttigd via de voeding, zoals in Japan en Korea (19). Het mechanisme hierachter is nog niet volledig opgehelderd, maar verhoogde ontstekingsactiviteit speelt mogelijk een rol. Door deze ontstekingsreacties gaan schildkliercellen stuk waarna de inhoud in de bloedbaan terechtkomt. Het enzym TPO komt dan vrij en dit is een enzym waar het lichaam snel antistoffen tegen maakt (anti-TPO). Hoge anti-TPO titers zijn daarom een aanwijzing voor schildklierontstekingen (vooral bij Hashimoto’s thyreoiditis). Hieruit wordt wel duidelijk dat zowel een tekort aan jodium als een overmaat aan jodium op de lange duur niet gezond zijn. Hieronder meer over de dosering en optimale streefwaarden.

Bromium, bromide en bromaat worden in de voedingsindustrie gebruikt. Deze stoffen hebben een remmende werking op de jodium pomp NIS en daardoor op de opname van jodium. Het is daarom niet ondenkbaar dat dit ook een rol speelt bij het ontstaan van schildklierziekte.


Voeding en Suppletie

Top 7 van voedingsmiddelen met hoog jodium gehalte is: zeewier (100 – 3000 µg jodium/gram), cranberries (400 µg jodium/100 gram), kabeljauw (100 µg jodium/100 gram), yoghurt (90 µg jodium/150g), gejodeerd zout (JoZo) (65 µg jodium/gram), aardappel met schil (60 µg jodium/100 gram), witte bonen (30 µg jodium/100 gram).

Alvorens te starten met jodium rijke voeding of met jodium suppletie is het aan te bevelen de selenium en zink status op peil te houden of te brengen en ruim aandacht te schenken aan antioxidanten in de voeding. Vooral bij mensen die langdurig mild/matig tekort hebben gehad aan jodium is de thyroid peroxidase (TPO) activiteit in de schildkliercellen onderdrukt, terwijl de jodium transporteiwitten overactief zijn. Er is een delicaat evenwicht tussen de vorming van H2O2 onder invloed van TPO (nodig voor de aanmaak van thyroxine) en het wegnemen van overmatige H2O2 door onder andere glutathion peroxidase (GPO). De activiteit van dit laatste enzym is sterk afhankelijk van zijn cofactor selenium. Bij de start van jodium behandeling zal TPO sterk worden geïnduceerd waardoor er in korte tijd meer T4 en T3 gevormd wordt, maar ook een overmaat aan H2O2. Dit geeft een (tijdelijke) ontstekingsreactie in de schildklier, welke (deels) kan worden verminderd of voorkomen door vooraf selenium te suppleren (26) en ruime aandacht te besteden aan de antioxidant status.

Na een tijdelijke verhoging van T4 en T3 (acute Wolff-Chaikoff effect) vindt er direct een terugkoppeling plaats via de hypofyse door minder TSH productie en daardoor een verminderde productie van het aantal jodium transporters (escape van het Wolff-Chaikoff effect), waardoor de hoeveelheid jodium in de schildkliercel vanzelf normaliseert op een nieuw niveau. Dit fenomeen is ook herhaaldelijk waargenomen in bevolkingsonderzoek kort na toevoegen van jodide aan zout in jodium arme regio’s. In de literatuur wordt daarom soms (onterecht) gesuggereerd dat jodium suppletie gevaarlijk is (5). Met in achtneming van optimale dosering en toxische grenswaarden is dit niet het geval.

Indien met gezonde voeding niet aan de jodium intake kan worden voldaan kan jodium suppletie nodig zijn. Uit voorgaande is duidelijk dat het bij jodium suppletie van belang is om zowel moleculair jodium (I2) als jodide (I-) te suppleren, zoals aanwezig in Lugol oplossing. Echter vanwege de moeilijke dosering van Lugol oplossing (druppels per dag) is de bezorgdheid over overdosering zeker terecht. Dit geldt ook voor Iodoral tablet vanwege het zeer hoge gehalte jodium in Iodoral (12 mg). Natuurlijke bronnen zoals zeerwier en andere zeegroente hebben de voorkeur (zie bv http://www.zeewierwijzer.nl). Maar ook met zeewier is voorzichtigheid geboden en bestaat er een kans over overdosering.

Hoewel zwangere vrouwen een hogere behoefte aan jodium hebben moet suppletie tijdens de zwangerschap met veel terughoudendheid gebeuren om oversuppletie bij het ongeboren kind te voorkomen. Oversuppletie leidt in dat geval bij het kind direct na de geboorte toe ernstige hypothyreodie. Een goede jodiumstatus vóór de zwangerschap is van essentieel belang.

Contra-indicaties

Jodium suppletie moet worden afgeraden, vanwege kans op ontstaan van langdurige jodium-geïnduceerde schildklier ziekte, bij mensen met verhoogde risicofactoren:
1.    Onderliggende schildklier ziekte (Graves, Hashimoto thyrioiditis, subacute thyreoiditis, postpartum thyreoiditis, amiodarone-geinduceeerde thyreoiditis, na hemithyroidectomie)
2.    Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven om te voorkomen dat kinderen via de placenta of melk te hoge jodium intake krijgen
3.    Ouderen met subklinische hypothyreoidie
4.    Patiënten met dialyse behandeling
5.    Patiënten met medicatie: amiadorone, lithium,   

Interpretatie

Hoewel incidenteel zeer lage waarden van jodium in urine gevonden kunnen worden (< 20 nmo/mmol) zijn er geen aanwijzingen dat dit in Nederland structureel leidt tot klinische hypothyreoidie en struma en groeiachterstand bij kinderen. Er is wel zorg over de hersenontwikkeling bij baby’s en jonge kinderen met chronisch te lage jodium intake.

Aspecifieke klachten en symptomen kunnen wel het gevolg zijn van langdurig mild-matig jodium tekort (excretie 20 – 100 nmol/mmol kreat) die vergelijkbaar zijn met hypothyreoidie en in sommige gevallen met hyperthyreoidie. ook al zijn TSH en FT4 in het bloed normaal. 

Gestreefd moet worden naar een optimale jodium status, met een jodium excretie in urine tussen 150 en 500 nmol/mmol kreat.

Interactie met medicijnen

Cordarone (amiadarone) is een medicijn wat gebruikt wordt bij hartritmestoornissen. Het bevat vele jodium atomen en heeft gelijkenis met T4. Het kan overte hypothyreoidie en hyperthyreoidie veroorzaken (27).

Lithium remt de jodium binding en remt de afgifte van T4 vanuit de schildklier en kan hypothyreoidie veroorzaken (28)

Literatuur

1.    Gezondheidsraad, Health Council of the Netherlands. Towards maintaining an optimum iodine intake. September 2008
2.    Verkaik-Kloosterman J., Van ‘t Veer P., Ocké M. C. Reduction of salt: will iodine intake remain adequate in The Netherlands? Br J Nutr. 2010;104(11):1712-8
3.    Kenneth J. Carpenter. David Marine and the Problem of Goiter. J. Nutr. 135:675–680;2005.
4.    Urinary iodine concentrations for determining iodine status in populations. WHO/NMH/NHD/EPG/13.1. 2013
5.    E. Van Leeuwen. Een vorm van genuïne hyperthyreose (M. Basedow zonder exophthalmos) na gebruik van gejodeerd brood. Ned. Tijd. Geneeskunde 98:81–89;1954.
6.    SebastianVoenturai, Mattia Venturi. Evolution of dietary antioxidant defences. European EpiMarker Vol 11 (3).July 2007
7.    Carmen Aceves, Brenda Anguiano, and Guadalupe Delgado. The Extrathyronine Actions of Iodine as Antioxidant, Apoptotic, and Differentiation Factor in Various Tissues. Thyroid  2013;23(8):938-946.
8.    Jang Y, Oh U. Anoctamin 1 in secretory epithelia. Cell Calcium. 2014 Jun;55(6):355-61.
9.    Twyffels L, Strickaert A, Virreira M, Massart C, Van Sande J, Wauquier C, Beauwens R, Dumont JE, Galietta LJ, Boom A, Kruys V. Anoctamin-1/TMEM16A is the major apical iodide channel of the thyrocyte. Am J Physiol Cell Physiol. 2014 Dec 15;307(12):C1102-12.
10.    Derscheid RJ1, van Geelen A, Berkebile AR, Gallup JM, Hostetter SJ, Banfi B, McCray PB Jr, Ackermann MR. Increased concentration of iodide in airway secretions is associated with reduced respiratory syncytial virus disease severity. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;50(2):389-97
11.    Ghent WR, Eskin BA, Low DA, Hill LP. Iodine replacement in fibrocystic disease of the breast. Can J Surg. 1993 Oct;36(5):453-60.
12.    Aceves C, Anguiano B, Delgado G. Is iodine a gatekeeper of the integrity of the mammary gland? J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2005 Apr;10(2):189-96.
13.    Venturi S., Is there a role for iodine in breast diseases? Breast. 2001 Oct;10(5):379-82.
14.    Joo Young Chaa,b, Jungwon Weea, Jooyoung Jungc, Yongwoo Jangc, Byeongjun Leea, Gyu-Sang Honga, Beom Chul Changb, Y Yoon-La Choid, Young Kee Shine, Hye-Young Mine, Ho-Young Leee, Tae-Young Nae, Mi-Ock Leee and Uhtaek Oh. Anoctamin 1 (TMEM16A) is essential for testosteroneinduced prostate hyperplasia. PNAS. August 4, 2015;112:31:9722–9727
15.    Jia L, Liu W, Guan L, Lu M, Wang K. Inhibition of Calcium-Activated Chloride Channel ANO1/TMEM16A Suppresses Tumor Growth and Invasion in Human Lung Cancer. PLoS One. 2015 Aug 25;10(8):e0136584.
16.    Roland Gärtner, Petra Rank, Birgit Ander. The role of iodine and δ-iodolactone in growth and apoptosis of malignant thyroid epithelial cells and breast cancer cells. Hormones 2010;9(1):60-66.
17.    Michael B Zimmerman, Christien Boelaert. Iodine deficiency and thyroid disorders. Lancet Diabetes Endocrinology. 2015;3:286-295
18.    Lutz Schomburg. Selenium, selenoproteins and the thyroid gland: interactions in health and disease. Nature Reviews Endocrinology 2012;8:160-171
19.    Yuqian Luo, Akira Kawashima, Yuko Ishido, Aya Yoshihara, Kenzaburo Oda, Naoki Hiroi, Tetsuhide Ito, Norihisa Ishii and Koichi Suzuki. Iodine Excess as an Environmental Risk Factor for Autoimmune Thyroid Disease.  Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 12895-12912
20.    Gabriele Grimm, Heidelinde Lindorfer, Heidi Kieweg, Rodrig Marculescu, Martha Hoffmann, Alois Gessl, Manfred Sager and Christian Bieglmayer. A simple micro-photometric method for urinary iodine determination. Clin Chem Lab Med 2011;49(10):1749–1751
21.    Katagiri R, Asakura K, Sasaki S, Hirota N, Notsu A, Miura A, Todoriki H, Fukui M, Date C. Estimation of habitual iodine intake in Japanese adults using 16 d diet records over four seasons with a newly developed food composition database for iodine. Br J Nutr. 2015 Jul 22:1-11. 
22.    Shi X, Han C, Li C, Mao J, Wang W, Xie X, Li C, Xu B, Meng T, Du J, Zhang S, Gao Z, Zhang X, Fan C, Shan Z, Teng W. Optimal and safe upper limits of iodine intake for early pregnancy in iodine-sufficient regions: a cross-sectional study of 7190 pregnant women in China. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1630-8.
23.    PLoS One. 2013 Nov 25;8(11):e81294. doi: 10.1371/journal.pone.0081294. eCollection 2013.
24.    Assessment of iodine status in children, adults, pregnant women and lactating women in iodine-replete areas of China.
25.    Meng F, Zhao R, Liu P, Liu L, Liu S. Assessment of iodine status in children, adults, pregnant women and lactating women in iodine-replete areas of China. PLoS One. 2013 Nov 25;8(11):e81294.
26.    Duntas LH. The Role of Iodine and Selenium in Autoimmune Thyroiditis. Horm Metab Res. 2015 Sep;47(10):721-6.
27.    Barvalia U, Amlani B, Pathak R. Amiodarone-induced thyrotoxic thyroiditis: a diagnostic and therapeutic challenge. Case Rep Med. 2014;2014:231651.
28.    Bocchetta A, Loviselli A. Lithium treatment and thyroid abnormalities. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2006 Sep 12;2:23.