Het meten van IgG4 specifieke antistoffen tegen voedingsallergenen is belangrijk bij het opsporen van voedselintoleranties. 

Bij de term allergie denken we meestal een acute ontstekingsreactie ten gevolge specifieke IgE antistoffen (sIgE) gericht tegen een binnendringend allergeen. Het lichaamsvreemd allergeen kan afkomstig zijn van pollen, bomen of planten, epitheel van dieren, huisstofmijt, voedsel, etc. Deze ontsteking wordt geinitieerd door activatie van mestcellen. Activatie vindt plaats door een sterke binding van (relatief) grote hoeveelheden sIgE nodig (aan de FCE receptor van de mestcellen) gecombineerd met binding van het binnengekomen allergeen aan deze sIgE antistoffen. Na activatie komen grote hoeveelheden histamine vrij die zorgen voor de ontstekingsreacties. 

Rol van IgG4

Het is al lang bekend dat IgG4 antistoffen een beschermende werking hebben bij een IgE gemediteerde allergie. Immers bij een succesvolle immunisatie daalt de sIgE titer, terwijl de IgG4 antistof titer tegen betreffend allergeen stijgt. Dit is een natuurlijk proces wat het lichaam gebruikt als correctie mechanisme tegen langdurig aanwezige allergie waarbij dagelijks hoge dosis allergenen het lichaam binnenkomen (een soort bescherminsmechanisme tegen al te heftige allergie). De IgG4 antistoffen binden namelijk zeer goed aan de FCE receptor (en verhinderen binding van sIgE) zonder dat de mestcellen wroden geactiveerd. Een mooie natuurlijke allostatische respons. Maar elke allostatische reactie in het lichaam heeft zijn keerzijde.

Hierdoor is decennialang gedacht dat IgG4 alleen een beschermende werking heeft en geen rol speelt bij allergie en ontstekingsprocessen (1). De standpunten van de internationale immunologie en allergie instanties zijn duidelijk: "het meten IgG4 antistoffen wordt sterk afgeraden". Echter, sinds enkele jaren wordt onderkend dat een (lokale of systemische) overmaat aan IgG4 antistoffen ook negatieve effecten kan hebben en vertraagde ontstekingsreacties kan veroorzaken (2).

IgG4 en ontstekingen

In 2003 is door de Japanse onderzoeksgroep van Kamasawa (3) voor het eerst beschreven dat een overmaat aan IgG4 prodcutie geassocieerd is met ontstekingen in de pancreas (type I pancreatitis). Vanaf 2003 zijn er honderden publicaties verschenen die de associatie beschrijven tussen een overmaat aan IgG4 in het lichaam en fibroserende ontstekingen in alle organen in het lichaam: vooral de pancreas, darm, gal en lever zijn voorkeursorganen waar deze ontstekingen kunnen voorkomen, maar ook de nier en schildklier worden frequent genoemd. Daarnaast kan het ook ontstekingen veroorzaken in de aorta, huid, etc. Recent zijn hier enkele reviews over verschenen (4,5).

Als entiteit wordt dit ziektebeeld het zgn IgG4 related disease (IgG4-RD) genoemd. De klachten zijn vaak atypisch en in het algemeen passend bij ontstekingen: vermoeid, spierpijn, gewrichtspijn, buikpijn, maar meestal geen koorts. Specifieke klachten kunnen optreden ten gevolge van aangedane organen.

Er is een relatie aangetoond tussen IgG4-RD en het voorkomen van allergie (6) en inflammatoire darmziekten, zoals collitis ulcerosa en ziekte van Crohn (7). Dit wil niet zeggen dat er een oorzakelijk verband bestaat, maar wel dat IgG4-RD vaker voorkomt bij deze aandoeningen.

IgG4 antistoffen en voedselallergie

Zeer recent is een relatie gelegd tussen het ontstaan van deze IgG4-RD en de hoogte van door voedingsstoffen gevormde IgG4 antistoffen (8). Ook deze relatie toont nog geen oorzakelijk verband aan. Er is echter voldoende bewezen dat daling van de IgG4 titer door (tijdelijke) eliminatie van de betreffende voedingsstoffen klachten doen verminderen of zelfs volledig verdwijnen (7). De keuze van de te elimineren of te beperken voedingsstoffen kan worden gemaakt op basis van een IgG4 test in bloed. Deze voedingsinterventie kan een belangrijke bijdrage leveren in de behandling of preventie van ontstekingsziekten. Ook bij gewichtsreductie lijkt IgG4 antistoffen een rol te kunnen spelen (9).

Uit bovenstaande zou je kunnen afleiden dat het meten van de totale hoeveelheid IgG4 een goede diagnostische test zou zijn om IgG4 gerelateerde ziekten aan te tonen. Echter in een recent onderzoek is aangetoond dat niet de totale IgG4 concentratie, maar juist hoge specifieke IgG4 (sIgG4) conentraties (met lage sIgE titers) tegen koemelk sterk geassocieerd is met de ernst van oesinofiele oesophagitis (10). Dit ondersteunt onze aanbeveling voor het meten van sIgG4 antistoffen tegen voedsel allergenen.

Gebruik en interpretatie van de IgG4 test

Uit de literatuur is duidelijk geworden dat hoge titers IgG4 antistoffen tegen één specifieke voedingsallergeen (titer 4+ of hoger) of meerdere IgG4 antistoffen positief (titer 2+ of hoger) nodig zijn voor een succesvolle therapie (7,8,9). De lokale toename van IgG4 (in betreffende orgaan of weefsel) in combinatie met de aanwezigheid van IL10 en FGF-beta (fibroblasten groeifactor) zorgen voor verhoogde aanmaak van fibreus weefsel (fibrose) en uiteindelijk tot fibroserende ontstekingen. Het lijkt dus te gaan om een trage ontstekingsreactie. 

In de praktijk is het daarom nauwelijks mogelijk om een verband te leggen tussen bepaald voedsel en de uitwerking die het heeft in het lichaam. Dit omdat het aspecifieke klachten zijn en deze klachten pas 2 tot 72 uur optreden na inname van het voedsel optreden. Onderzoek, met behulp van 20 voedingsstoffen (20-IgG4 test), is daarom aan te bevelen bij individuen met weinig klachten en met 40 of 88 voedingsstoffen (40-IgG4 en 88-IgG4 test) bij individuen met matig/veel klachten. 

Samenstelling van de IgG4 testen

Samenstelling van de 20-test:

amenstelling van de 40-screening:

Samenstelling van de 88-screening:

Literatuur

1. Steven O. Stapel, R. Asero, B. K. Ballmer Weber, E. F. Knol, S. Strobel, S. Vieths, J. Kleine-Tebbe. Testing for IgG4 against foods is not recommended as a diagnostic tool: EAACI Task Force Report. Allergy 2008: 63: 793–796
2. http://www.uptodate.com/contents/overview-of-igg4-related-disease
3. Kamisawa T1, Funata N, Hayashi Y, Eishi Y, Koike M, Tsuruta K, Okamoto A, Egawa N, Nakajima H. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol. 2003; 38(10): 982-984.
4. Vasaitis L. IgG4-related disease: A relatively new concept for clinicians. Eur J Intern Med. 2016;27:1-9.
5. A. Khosroshahi, ZS Wallace, JL Crowe, T Akamizu, A Azumi, MN Carruthers, ST Chari, E Della-Torre, L Frulloni, H Goto, PA Hart, T Kamisawa, S Kawa, M Kawano, MH Kim,Y Kodama, K Kubota, MM Lerch, M Löhr, Y Masaki, S Matsui, T Mimori, S Nakamura,T Nakazawa, H Ohara, K Okazaki, JH Ryu, T Saeki, N Schleinitz, A Shimatsu, T Shimosegawa, H Takahashi, M Takahira, A Tanaka, M Topazian, H Umehara, GJ Webster, TE Witzig, M Yamamoto, W Zhang, T Chiba and JH Stone. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis & Rheumatology 2015; 67(7): 1688–1699.
6. Iago Carballo, Lucía Alvela, Luis-Fernando Pérez, Francisco Gude, Carmen Vidal, Manuela Alonso, Bernardo Sopeña, Arturo Gonzalez-Quintela. Serum Concentrations of IgG4 in the Spanish Adult Population: Relationship with Age, Gender, and Atopy. Plos One. DOI:10.1371/ journal.pone. 0149330 February 24, 2016.
7. S. Bentz, M. Hausmann, H. Piberger, S. Kellermeier, S. Paul, L. Held, W. Falk, F. Obermeier, M. Fried, J. Schölmerich, G. Rogler. Clinical Relevance of IgG Antibodies against Food Antigens in Crohn’s Disease: A Double-Blind Cross-Over Diet Intervention Study. Digestion 2010;81:252–264.
8. Emma L Culver, Ellen Vermeulen, Mateusz Makuch, Astrid van Leeuwen, Ross Sadler, Tamsin Cargill, Paul Klenerman, Rob C Aalberse, S Marieke van Ham, Eleanor Barnes, Theo Rispens. Increased IgG4 responses to multiple food and animal antigens indicate a polyclonal expansion and differentiation of pre-existing B cells in IgG4-related disease. Ann Rheum Dis 2015;74:944–947.
9. John E. Lewis, Judi M. Woolger, Angelica Melillo, Yaima Alonso, Soyona Rafatjah, Sarah. Eliminating Immunologically-Reactive Foods from the Diet and its Effect on Body Composition and Quality of Life in Overweight Persons. J Obes Weig los Ther 2012, 2:1.
10. Schuyler AJ, Wilson JM, Tripathi A, Commins SP, Ogbogu PU, Kruzsewski PG, Barnes BH, McGowan EC, Workman LJ, Lidholm J, Rifas-Shiman SL, Oken E, Gold DR, Platts-Mills TAE, Erwin EA. Specific IgG antibodies to cow's milk proteins in pediatric patients with eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 2018 Jul;142(1):139-148.e12. doi: 10.1016/j.jaci.2018.02.049. Epub 2018 Apr 18.